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重组肿瘤血管靶向性改构人TNFalpha的研制
2010-04-14 09:41 张伟  发布范围:公开

课题来源

重大新药创制科技重大专项(候选药研究,No. 2009ZX09103-672

课题简介

肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor α, TNFα)是一种具有多种生物活性的细胞因子,可在体内发挥抗肿瘤效应,引起肿瘤坏死,肿瘤体积缩小,以至消退。目前研究显示,TNFα抗肿瘤机制主要有以下几个方面:对肿瘤细胞有直接的细胞毒作用和细胞抑制作用;血管阻塞致肿瘤缺血性坏死;对毛细血管内皮细胞的直接细胞毒性作用也可导致血管损伤以及随后的出血性肿瘤坏死;TNF可通过机体的免疫系统发挥作用。另外TNFα的一个重要的生物学功能就是能明显降低实体瘤周围间隙组织的压力,扩大肿瘤周围上皮组织的间隙,改变周围血管的通透性。该特性就可使其能与其他一些治疗性药物(化疗药、抗体、多肽等)联合使用,从而增强药物的局部作用浓度,达到联合治疗的效果。

尽管较大剂量的外源性TNFα在最初的动物实验中发现有破坏肿瘤血管、导致实体肿瘤坏死的抗肿瘤作用,但是临床试验表明,全身使用rhTNFα会导致类感染性休克多器官衰竭的严重不良反应,而人体所承受的最大耐受剂量rhTNFα所产生的抗肿瘤效应确实微乎其微。因此rhTNFα全身应用具有毒副作用大,缓解率低、药效不显著等缺点。因而极大的限制了其在临床上的广泛应用。

为提高TNF-α的抗肿瘤活性,消除或降低其毒副作用,提升rhTNF-α的临床应用价值,国内外科学家进行了不懈的努力。他们在对hTNF-α结构与功能关系的研究基础上,对hTNF-α分子N端、C端的结构基因进行了各种定点突变,获得了许多hTNF-α的衍生物(rmhTNF-α),但目前国内外只有两种基因工程药物上市。由本中心研制的注射用重组改构人肿瘤坏死因子αrmhTNFα)是我国最早上市的产品,该制品增强了天然TNFα的抗肿瘤活性并降低了其毒副作用,已被SFDA批准联合化疗药物用于晚期非小细胞肺癌的治疗(国药准字S20030019)。2008年注射用重组改构人肿瘤坏死因子rmhTNF-NC(商品名天恩福,国药准字S20040048)也已上市销售,主要用于非小细胞肺癌、恶性淋巴瘤和恶性胸腹水等病症的治疗。但是以上制品均存在适应症有限、靶向性差、具有一定的毒副作用等问题。

如何能把rmhTNFα在不影响正常组织的基础上输送到肿瘤血管,更好的发挥其功能,降低其临床用量,进一步扩大对肿瘤治疗的适应症是当前的研究热点。我们课题组在前期积累的雄厚研究基础上,创新性的采用多肽导向技术,构建了能与肿瘤新生血管特异性结合多肽RGD 4C rmhTNFα的融合基因,表达并纯化了一种新的新生血管内皮细胞靶向性重组改构人肿瘤坏死因子α(Neuvasculature Targeting Recombinant Mutant Tumor Necrosis Factor, RGD 4C -rmhTNFα),以期制备出了一种可以将改构人肿瘤坏死因子特异性集中在肿瘤组织的新型导向药物。目前该基因工程表达产物已获得国家发明专利授权(ZL200510096374.9)。

RGD 4C 多肽与肿瘤新生血管处的αvβ3整合素结合,既可以起到封闭αvβ3整合素的作用,又能使rmhTNFα在肿瘤组织的新生血管处富集,针对性地发挥它的抑制肿瘤血管形成和直接的抗肿瘤作用,从而进一步降低rmhTNFα临床用药量,提高量效比,降低毒副作用。另外rmhTNF 导向至肿瘤血管后,可发挥炎症因子的作用,破坏肿瘤血管内皮细胞的屏障功能,促进化疗药物进入肿瘤组织而发挥协同作用,增强化疗药物的治疗效果,达到降低其临床用量和毒副作用的目的。

鉴于抗体或小分子抗体导向的药物存在制备工艺复杂,肿瘤相关抗原具有高变性等问题,本研究我们通过基因工程策略研发基因工程导向性药物,该策略具有制备工艺简便、成本低、组织渗透能力强和免疫原性低等优点。

上述研究的意义在于建立以多肽为导向分子的导向药物构建策略,制定制品的制备工艺及质检标准,获得靶向肿瘤血管的基因工程药物,从而克服传统抗体导向药物制备工艺复杂、价格昂贵等缺陷。为导向药物研发开辟一种新的途径,为其他相关多肽导向药物的研究奠定基础

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