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重组人干扰素alpha/2a与肿瘤新生血管结合多肽NGR融合蛋白的临床前研究
2010-04-14 09:40 张伟  发布范围:公开

课题来源

重大新药创制科技重大专项(临床前研究,No. 2009ZX09102-225

课题简介

恶性肿瘤是目前威胁人类健康的重大疾病之一,血管形成与肿瘤生长、转移有着密切的关系,抑制新生血管形成可使肿瘤及其转移灶生长停滞。目前,针对血管形成的各个环节为靶点研制血管形成抑制剂,控制肿瘤生长和转移已成为研制抗肿瘤药物的一个重要领域。现已有多种肿瘤血管抑制剂正在进行临床试验,如EndostatinAngiostatinTumstatin等。人源化VEGF单克隆抗体Avastin已被FDA批准与化疗联合应用于治疗转移性恶性肿瘤,成为第一个被批准上市的抗肿瘤血管的生物制品。但是,以上制品均存在临床用量大、临床效果差、制备工艺复杂、药品价格昂贵、靶向性不强等缺陷。因此,研制导向性肿瘤血管抑制剂,提高肿瘤血管部位药物的含量、提高治疗效果、降低临床用量以及药物的毒副作用已成为抗肿瘤血管生成治疗领域亟待解决的问题。

NGR多肽是通过噬菌体展示随机多肽库技术筛选出的可以和活化的肿瘤新生血管内皮细胞特异性结合的多肽序列,它主要通过与氨肽酶NCD13)结合而定位于新生血管。将NGR与阿霉素交联,可使人乳腺癌移植瘤小鼠存活时间明显延长,且毒副反应明显降低;将NGR多肽与诱导细胞凋亡的短肽融合,也取得了同样的治疗效果;NGR-TNFa融合蛋白对荷瘤小鼠的抑瘤作用比天然TNF12-15倍,而毒性相似。CD13表达于正常的髓样细胞、上皮细胞以及肿瘤血管内皮细胞,但是NGR多肽只与肿瘤血管内皮细胞上的CD13结合,而并不结合正常细胞上表达的CD13,进一步证实了NGR与肿瘤新生血管的特异性结合能力,说明NGR多肽可以作为肿瘤新生血管导向制剂的导向分子。除能够将肿瘤血管抑制剂富集在肿瘤组织外,NGR还能阻断CD13的促肿瘤血管形成作用。CD13是一种Zn2+依赖性的氨基肽酶,在肿瘤血管形成过程中起着重要作用,主要参与内皮细胞的迁移、浸润和毛细血管管腔的形成等。阻断CD13可在体外抑制新生血管形成,可降低体外人脐带血管内皮细胞在Matrigel 中的小管形成能力,在体内可明显抑制肿瘤细胞的转移和IV型胶原蛋白的降解,可明显抑制视网膜新生血管形成和移植瘤的生长。

a-干扰素已被用于多种恶性肿瘤的治疗,除具有抑制肿瘤细胞增殖、激活抗肿瘤免疫反应外,还具有强烈的抑制肿瘤血管形成的作用。a-干扰素的抗肿瘤作用机理主要是以下几方面的综合作用:抑制肿瘤病毒的繁殖;通过诱导PKR2 -5A 合成酶/RNaseL系统而直接抑制肿瘤细胞的生长;调动机体免疫系统杀伤肿瘤细胞;通过抑制促血管生成因子的分泌,抑制肿瘤新生血管形成,进而抑制肿瘤的生长和转移。其中,干扰素抗肿瘤新生血管形成的这一特性,越来越受到关注。a-干扰素是一种强力的内源性新生血管形成抑制剂,它可以在体内下调VEGFbFGFIL-8MMP-2/9的表达,并且上调E钙粘着素的水平。应用a-IFN进行抗肿瘤血管治疗已进入III期临床试验。

为了进一步提高IFN-a2a的靶向血管抑制和抗肿瘤活性,降低毒副作用,减少用药量,本项目构建了人IFN-a2a和肿瘤新生血管特异性结合多肽NGR的融合蛋白(rhIFNa2a-NGR),通过多肽与肿瘤新生血管处的CD13结合,既可以起到封闭CD13的作用,又能使IFN-a2a在肿瘤组织的新生血管处富集,针对性地发挥其抑制肿瘤血管形成和直接抗肿瘤作用,从而进一步降低IFN-a2a临床用药量,降低毒副作用。此外,NGR仅含有13个氨基酸,与抗体类导向药物相比,制备工艺简便,生产成本低。由于融合蛋白分子量较小,在肿瘤组织中的扩散能力强,可进一步提高治疗效果。

本课题不但能够制备一种导向性肿瘤血管抑制剂,还能建立以多肽为导向分子的导向药物构建新策略,为导向药物研发开辟一种新的途径,为其他相关多肽导向药物的研究奠定基础。

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